委内瑞拉马脑炎病毒 (VEEV) 是一种包膜 RNA 病毒，可导致受感染的人类和马类发生脑炎和潜在死亡。目前，尚无疫苗或药物可预防或治愈由 VEEV 引起的疾病。低密度脂蛋白受体 A 类结构域含 3（LDLRAD3）最近被鉴定为 VEEV 进入宿主细胞的受体。 

　　2021年10月13日，中国科学院生物物理研究所章新政及清华大学医学院向烨共同通讯（马丙婷、黄翠清和马军为共同第一作者）在Nature 在线发表题为“Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3”的研究论文，该研究展示了与 VEEV 病毒样颗粒复合的 LDLRAD3 细胞外结构域 1（LDLRAD3-D1）的冷冻电子显微镜结构，分辨率为 3.0 ？。 

　　LDLRAD3-D1 具有软木塞状结构，并通过疏水性和极性接触插入病毒表面三聚体刺突中相邻 VEEV E2-E1 异二聚体之间形成的裂缝中。LDLRAD3-D1 的诱变研究确定了参与与 VEEV 关键相互作用的残基。值得注意的是，一些 LDLRAD3-D1 突变体对 VEEV 的结合亲和力显著增加，表明 LDLRAD3-D1 可能作为开发 VEEV 进入抑制剂的潜在支架。该研究结构提供了对Alphaviruses（甲病毒）组装和受体与甲病毒结合的见解，这可能会指导针对甲病毒的治疗对策的开发。 

　　另外，华盛顿大学Daved H. Fremont及Michael S. Diamond共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with the LDLRAD3 receptor”的研究论文，该研究展示了单独和与 LDLRAD3 的胞外域复合体的 VEEV 病毒样颗粒的近原子分辨率冷冻电子显微镜重建。LDLRAD3 的结构域 1 是一种低密度脂蛋白受体 A 型模块，它通过楔入由一个三聚体刺突中的两个相邻 E2-E1 异二聚体产生的裂缝与 VEEV 结合，并与 E2 的结构域 A 和 B 以及融合环结合 E1。该界面的原子建模得到了诱变和抗 VEEV 抗体结合竞争分析的支持。值得注意的是，VEEV 以类似于致关节炎甲病毒结合结构无关的 MXRA8 受体的方式结合 LDLRAD3，但界面要小得多。这些研究进一步阐明了甲病毒 - 受体相互作用的结构基础，这可以为开发减轻针对该家族多个成员的感染和疾病的疗法提供信息。 

　　Alphaviruses（甲病毒）是一组正义、节肢动物传播的单链包膜 RNA 病毒，它们在遥远的地理区域分别进化以适应不同的载体和宿主。某些alphaviruses感染，包括 VEEV、基孔肯雅病毒 (CHIKV)、东部马脑炎病毒 (EEEV) 和西部马脑炎病毒 (WEEV)，会导致严重甚至致命的疾病。VEEV 是一种生物安全 3 级病原体，是一种具有代表性的新世界alphaviruses，可感染中枢神经系统并导致人类和动物爆发致命疾病。由于缺乏疫苗或治疗方法以及病毒通过气溶胶途径传播，VEEV 是一种潜在的生物武器。 

　　alphaviruses的 RNA 基因组编码多聚蛋白，经过蛋白水解加工产生病毒复制所需的非结构蛋白和病毒组装所需的五种结构蛋白，包括病毒包膜糖蛋白 E1、E2 和 E3、蛋白 6K 和衣壳蛋白。alphaviruses是 T = 4 二十面体病毒，具有 80 个 E1-E2 三聚体刺突形成外糖蛋白壳和 240 个衣壳蛋白拷贝形成核衣壳内壳。在 E2 的病毒质尾部和衣壳蛋白上的疏水袋之间观察到直接相互作用。 

　　alphaviruses通过受体介导的内吞作用感染宿主细胞。粘附分子 MXRA8 被鉴定为alphaviruses中的 CHIKV、罗斯河病毒 (RRV)、Mayaro 病毒 (MAYV) 和 O'nyong nyong 病毒 (ONNV) 的受体。MXRA8 胞外域包含两个免疫球蛋白 (Ig) 样域，它们结合具有大接触面的 CHIKV E1-E2 三聚体刺突蛋白。最近，低密度脂蛋白清除受体家族的保守质膜蛋白 LDLRAD3 被鉴定为 VEEV2 的受体。LDLRAD3 通过域 1 结合 VEEV，域 1 是其三个细胞外域中膜最远端的域。LDLRAD3 与 VEEV 选择性结合的结构基础仍在研究中。 

　　该研究展示了与 VEEV 病毒样颗粒复合的 LDLRAD3 细胞外结构域 1（LDLRAD3-D1）的冷冻电子显微镜结构，分辨率为 3.0 ？。LDLRAD3-D1 具有软木塞状结构，并通过疏水性和极性接触插入病毒表面三聚体刺突中相邻 VEEV E2-E1 异二聚体之间形成的裂缝中。 LDLRAD3-D1 的诱变研究确定了参与与 VEEV 关键相互作用的残基。 

　　值得注意的是，一些 LDLRAD3-D1 突变体对 VEEV 的结合亲和力显著增加（LDLRAD3-D1第41位氨基酸的突变可以使受体与病毒的结合能力提升大约10倍, 具有作为VEEV高效抑制剂的潜能），表明 LDLRAD3-D1 可能作为开发 VEEV 进入抑制剂的潜在支架。该研究结构提供了对Alphaviruses（甲病毒）组装和受体与甲病毒结合的见解，这可能会指导针对甲病毒的治疗对策的开发。 

   （来源：iNature） 

　　参考文献： 

　　[1] Basore, K., Ma, H., Kafai, N.M. et al. Structure of Venezuelan equine encephalitis virus in complex with the LDLRAD3 receptor. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03963-9 

　　[2] Ma, B., Huang, C., Ma, J. et al. Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03909-1 

　　链接：https://mp.weixin.qq.com/s/RNkMDieMBqgRK56hOeu2Zw