尿液外泌体DNA甲基化检测为前列腺癌精准诊断提供新路径！国际顶刊发表郝晓柯团队、张康团队、鹍远生物最新合作成果

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尿液外泌体DNA甲基化检测为前列腺癌精准诊断提供新路径！国际顶刊发表郝晓柯团队、张康团队、鹍远生物最新合作成果

更新时间：2025/11/3 17:42:20　浏览次数：104

近日，国际知名期刊Journal of Advanced Research（中科院一区，IF：13.0）在线发表了西北大学医学院郝晓柯教授团队和澳门科技大学张康教授团队与鹍远生物在前列腺癌无创诊断领域的最新合作研究成果：The significance of urine extracellular vesicle DNA methylation detection in the diagnosis and classification of prostate cancer [1]（图1）。该研究首次系统评估了尿液细胞外囊泡（EV）DNA甲基化在前列腺癌诊断与风险分层中的价值，并构建出具有高区分能力的诊断模型，为前列腺癌的早期筛查与精准分型提供了全新的液体活检策略。

前列腺癌（PCa）是男性高发恶性肿瘤，临床常用的PSA检测在区分良性前列腺增生（BPH）与恶性肿瘤、鉴别惰性与侵袭性癌方面存在局限，易导致过度诊断或不必要活检[2,3]。因此，开发无创、精准的新型诊断工具成为迫切需求。

研究聚焦尿液细胞EV DNA甲基化检测技术。尿液样本具有无创、易获取等优势，且EV由活细胞主动分泌，其DNA稳定性高，能更完整反映源细胞基因组状态，是理想的液体活检靶标。

研究团队系统分析了不同EV DNA的特性，并优化了EV DNA甲基化检测流程，通过全基因组简化甲基化测序（RRBS）筛选前列腺癌特异性甲基化区域，同时整合了TCGA公共数据库及文献标志物，构建了前列腺癌特异性靶向测序组合。进一步利用机器学习，基于尿液EV DNA甲基化数据建立了鉴别良恶性及侵袭性癌的诊断模型，并锁定6个核心标志物进行PCR验证（图2）。

研究共纳入195例样本（86例BPH，109例PCa），设立筛选、测序验证与PCR验证三个独立队列，确保结果稳健可靠。该体系为前列腺癌无创诊断与风险分层提供了新的技术路径。

图2. 研究总览
研究团队通过多种实验技术，系统分析了尿液来源的大囊泡（lEV）、小囊泡（sEV）及总囊泡（total EV）中DNA的分布、片段大小与甲基化一致性（图3）。发现两类外泌体囊泡(lEV/sEV)均能精准反映来源细胞的基因组 DNA 甲基化状态，且总外泌体囊泡（无需 DNase I 处理）可最大化保留 DNA 信息量（图4），显著简化临床检测流程。这一发现为后续技术开发奠定了关键基础，也更适合进行临床转化。

图3. 不同类型EV的生物学特性

图4. 不同类型EV DNA对基因组DNA的代表性分
研究团队通过对组织EV DNA进行RRBS测序，结合TCGA数据库与文献报道，筛选出667个前列腺癌特异性甲基化靶点，并构建了靶向甲基化测序Panel（图5）。研究团队基于该panel成功构建出区分BPH与PCa的PCa_seek模型（AUC=0.72），结合PSA后AUC提升至0.88（图6）。

图5. 筛选前列腺癌特异性甲基化标志物
更具临床意义的是，研究团队构建了proPCa_seek1模型，用于区分惰性前列腺病变与Gleason评分＞7的侵袭性前列腺癌，其AUC高达0.93（图6），展现出在识别高危患者方面的独特优势。

图6. 基于尿液EV DNA NGS panel检测效果

研究进一步锁定6个核心甲基化位点，并采用甲基化PCR在独立验证队列中验证其诊断效能（图7）。结果显示：

6位点联合模型在区分BPH与前列腺癌中AUC为0.71，联合PSA后提升至0.79；

在区分侵袭性前列腺癌方面，6位点模型AUC达0.80，联合PSA后提升至0.88。

图7. 基于6个尿液EV DNA甲基化PCR marker检测性能验证

本研究成功开发并验证了一种基于尿液细胞EV DNA甲基化的新型前列腺癌无创诊断方法。研究不仅系统建立了EV DNA甲基化检测的标准化流程，还通过大规模筛选，首次构建了针对前列腺癌，特别是侵袭性前列腺癌的高精度诊断模型。系统证实了尿液EV DNA甲基化在前列腺癌诊断与风险分层中的临床应用价值，为解决PSA筛查的“过度诊断”与“分类不足”问题提供了新的分子工具。

西安交通大学第二附属医院丁汀博士、西京医院刁艳君博士、鹍远生物付睿卿博士和巩成相博士为本文的共同第一作者。西北大学医学院郝晓柯教授和澳门科技大学医学院张康教授为本文共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金（8217102695）、陕西省秦创原“科学家+工程师”队伍建设项目（2022KXJ-103）等项目资助。

参考文献

[1] Ding T, Diao Y, Fu R, Gong C, He Q, He W, et al. The significance of urine extracellular vesicle DNA methylation detection in the diagnosis and classification of prostate cancer. J Adv Res. 2025.

[2] Louie KS, Seigneurin A, Cathcart P, Sasieni P. Do prostate cancer risk models improve the predictive accuracy of PSA screening? A meta-analysis. Ann Oncol. 2015;26(5):848-64.

[3] Dushimova Z, Iztleuov Y, Chingayeva G, Shepetov A, Mustapayeva N, Shatkovskaya O, et al. Overdiagnosis and Overtreatment in Prostate Cancer. Diseases. 2025;13(6).

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