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值得收藏!临床试验流程大总结

更新时间:2024/2/10 10:12:03 浏览次数:2815
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1. 临床试验启动阶段


1.1 获得药物临床试验批件(国家CDE网站注册审批,有效期3年)


1.2 制作研究者手册

  

理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料,制作研究者手册。研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括:目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。


1.3 筛选主要研究者

  

在NMPA临床试验机构备案系统中,筛选医院(一般来说不是整个医院而是某个科室),然后选择合适的主任级医生;联系主任医生(看是否有意向,在给予任何资料前,签保密协议,然后发放可行性问卷,收集可行性问卷,确认完整无误,回复感谢信,感谢其参与问卷调查)。

  

注:先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况和医院要求而定,没有统一标准。

  

如果可行,可安排访视,具体考察该中心是否有能力执行临床试验;

  

(电话预约研究者,给予方案和研究者手册,Agenda确认要讨论的具体问题,如:研究人员的分配、方案的可行性、能否入够病人及如何保证其依从性、药品管理、档案管理、研究者职责、主要研究者资质的确认、相关研究人员的资质、硬件设施考察、伦理委员会的访视(承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单)、书写访视报告、再次拜访,与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题。)


1.4 试验文件准备
  

会同CRO、申办者、主要研究者,共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其他用表;


1.5 其他研究者筛选
  

1.5.1 从NMPA临床试验备案系统中选择其他可能的研究者,可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断;
  

1.5.2 准备资料:方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表;
  

1.5.3 与其谈论方案,要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算;
  

1.5.4 选定合适研究者,征得其医院管理部门的同意。


1.6 召开多中心临床方案认论会(研究者会议),讨论试验方案、CRF等;
  

注:是否需要召开研究者会议要看具体情况


1.7 取得伦理委员会批件
  

注:IRB(Independent Review Board)/TEC(Independent Ethics Committee)——IRB为美国的伦理委员会,IEC/C为欧盟的伦理委员会。

  

按照GCP的要求,所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时,首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准,其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。

  

伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案(protocal)、病例报告表进行审批;


1.8 试验药品准备
  

督促申办方进行试验用药品的送检;生物统计师设计随机分组方案;根据随机分组方案,设计药品标签;设计应急信件;

  

药品包装:为每一个受试者准备好一盒药物,药盒上贴好标签,并装入相应的应急信件;


1.9 各种物品印刷和准备(CRF、知情同意书、患者日记、标签、药盒、礼品)
  

注:1.7及1.8可在研究者会议后开始准备,同时申请伦理委员会批件。


1.10 各方签订协议


1.11 召开临床试验启动会(启动访视),事后书写访视报告
  

会议内容包括:①试验人员培训,以达到统一标准的目的,②试验相关文件、表格、药品分发到各研究者。


1.12 在临床试验登记平台进行登记

  

1.12.1 药物临床试验登记与信息公示的范围和内容

  

凡获国家药监局临床试验批件并在我国进行临床试验(含生物等效性试验、PK试验/药物代谢动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期试验等)的,均应登陆信息平台(网址:http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html),按要求进行临床试验登记与信息公示。

  

登记内容包括:①临床试验批件的复印件、②己确定的临床试验方案、③临床试验负责机构及主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单、④伦理委员会审核同意书、⑤知情同意书样本、⑥CRF样本

  

1.12.2 药物临床试验登记与信息公示的实施要求

  

自本公告发布之日起,对新获得药物临床试验批件的,申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记,以获取试验唯一登记号;在第1例受试者入组前完成后续信息登记,并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的,中请人须提交说明;3年内未完成首次提交公示的,批件自行废止。

  

对已获得药物临床试验批件且批件有效的,申请人须在本公告发布之日起3个月内完成信息登记。

  

药物临床试验启动后,申请人与研究者应根据相关规范性文件要求与《药物临床试验登记填写指南》,通过信息平台及时完成相关试验信息更新与登记公示。


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2. 临床试验进行阶段


2.1 访视前充分准备


2.1.1 制定试验的总体访视时间表

2.1.2 令每一次访视前,回顾试验的进展情况、前次未解决的问题;

2.1.3 与研究者联系,确定访视日期,并了解试验用品是否充足;

2.1.4 制定访视工作的计划、日程表,准备访视所需的文件资料和物品;


2.2 监查项目

2.2.1 与研究者会面说明本次访视的主要任务,了解试验进展情况(受试者入选情况、病例报告表填写情况),以前访视所发现问题的解决情况。

2.2.2 核对并更新研究者管理文件夹,研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新研究者履历、并对其培训),检查并补充试验用品;

2.2.3 研究设施有无变化(是否校正、正常值范围、设施品牌、耗材供应状况)

2.2.4 检查知情同意书(ICF:informed consent form):①签字日期与入选日期;②签名情况(见证人、监护人、医生);③版本号码;④修改日期;⑤新情况发生,是否修改知情同意书(送伦理委员会);⑥是否交予受试者;⑦了解知情同意过程。

2.2.6 收集病例报告表;

2.2.7试验药品管理的核查(存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求):①检查药品的保存状况和记录情况;②检查药品数量,与记录的数量核对;③检查应急信封;④检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求;⑤是否按随机号码发放。

2.2.8 AE不良事件的处理

①检查SAE(严重不良事件)的报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOP)要求报告及时间,是否通知申办者、NMPA、伦理委员会、其他研究者)和跟踪;

②SAE页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、处理是否及时);

③SAE处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、是否停药);

④确认是否与试验药物相关;

⑤是否需要开启应急信封;

⑥跟踪不良事件的最终结果;

⑦监查所有不良事件的临床资料,再次查看知情同意书;

⑧注意个人隐私,受试者在试验中的编号,不暴露其姓名、住址和身份证号码。

2.2.9 研究者文件夹的更新

2.2.10 书写监查报告


2.3 记录所发现的问题;


2.4 与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题,交流其他研究单位的进展和经验;


2.5 将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、病例报告表等按规定存放;


2.6 填写访视报告;


2.7 更新各项记录表格;


2.8 对发现问题的追踪及解决;


2.9 安排后续访视计划;


2.10 临床试验过程中,如试验方案、知情同意书、病例报告表发生改动,需报伦理委员会审批;


2.11 临床试验中发生SAE(严重不良事件),必须在24小时内报告药品监督部门,并尽快报告伦理委员会和申办者;


2.12 病例报告表收集同时,生物统计师建立数据库,设定逻辑校验程序,并将收集到的病例报告表输入。输入过程中发现病例报告表有问题,则立即提交监查员,由监查员在下次访视中加以解决;


2.13 当数据库中已有一定病例记录时,生物统计师开始编撰统计分析程序,并利用己有数据进行调试。


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3. 临床试验总结阶段


结束访视:访视前的准备:电话预约时间并确认


3.1 检查并解决常规访视中遗留问题;


3.2 收集所有病例报告表并与原始文件核对检查;


3.3 通知伦理委员会


3.4 试验用药的回收和销毁(结束访视)
  

①详细记录试验用药品的回收、存放;
  

②详细记录临床药品的销毁方法及经过


3.5 回收所有试验用品


3.6 更新所有记录表格


3.7 书写监查报告,档案归档


3.6 数据入库
  

在进行阶段,已经进行了一遍数据输入,收集所有病例报告表后,再输入一遍。
  

将两遍输入的数据进行自动校对,输出两者差别表。根据两者差别表,对照原始病例报告表进行改正


3.7 生物统计师编写数据逻辑校验程序,以程序分析数据库中数据的合理性


3.8 对于逻辑校验程序发现的问题,对照原始病例报告表。如果是输入错误,则加以改正;如果是原始病例报告表填写有误,则再返回医院,进行检查更正


3.9 所有数据通过数据逻辑校验程序的审查后,锁定数据库


3.10 统计分析
  

生物统计师(甲)编写统计分析程序。
  

对每个医院进行分析;对所有医院总和进行分析;对符合方案集进行分析;对意向集进行分析。
  

生物统计师(乙)编写验算程序,对生物统计师(甲)的分析结果进行验算。
  

生物统计师提交统计分析报告。


3.11 召开临床试验总结会(二次揭盲)


3.12 合同尾款结算


3.13 申报资料盖章


3.14 资料准备


CRF等物资(QA、QC、统计)合同(注意小包项目、考核)药品(我方或厂家)备案。


3.15 会同研究者、申办者、CRO,根据统计分析结果,撰写临床试验总结报告
  

①临床监查员独立或协同研究者起草临床总结报告和分中心小结;
  

②临床总结报告和分中心小结最终由研究者审核并确定,并交由各中心签字、盖章。


3.16 临床资料存档
  

临床试验中所有文件均需按GCP 要求存档,并指定与人负责。应严格遵循“No record ,
 

No action“之原则,对临床中涉及的每项工作均进行文件归档管理,并按照GCP要求存放。
  

注:GCP与ICH-GCP对文件的归档要求稍有不同,主要是对原件的归档要求不同。这时需要询问每个中心的归档清单,必要时准备两份原件,盖两个章,确保中心和申办者文件夹都有原件。


3.17 向药监局提交临床试验总结和相关文件,注册报批。



I期临床试验标准操作规程


I期临床试验的目的:①研究人对新药的耐受程度;②提供安全有效的给药方案,并按下列顺序进行。


1. 准备阶段


1.1 有国家药监局的临床试验批件,药检部门签发的试验药质检报告;

  

1.2 申办者提供研究者手册及其他有关资料;

  

1.3 经申办者与研究者讨论并签字的临床试验方案;

  

1.4 有关文件(临床试验批件、药品质检报告、临床试验方案、知情同意书和CRF)送伦理委员会审批,要有书面批准;

  

1.5 研究者与申办者签订合同;

  

1.6 挑选参加试验的研究人员;

  

1.7 筛选受试者,对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查(包括实验室检查)

  

1.8 经上述检查合格的受试者签署知情同意书


2. 耐受性试验

  

2.1 试验开始前一日住院,住院时间根据需要而定

  

2.2 根据临床前研究资料,或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量

  

2.3 估计最大给药剂量

  

2.4 分组通常从最小剂量到最大剂量问设3-5组,每组6-8人

  

2.5 自小剂量组开始,每次进行一个剂量组的试验。给药后详细观察并记录反应情况。

  

如无任何反应,才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。

  

2.6 观察指标和观察时间

  

观察指标包括:
  

①一般指标,心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等;
  

②特殊指标,根据药品性质而定。观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。

  

2.7 当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给了某一剂量后己出现某种不良反应,耐受性试验即应终止。


3. 人体药代动力学试验

  

3.1 确定试验组人员,准备实验室器材、药品等。

  

3.2 建立药物浓度测定方法

  

3.3 分组及确定各组受试者人数,一个或多个给药途径,一种给药途径可设多个剂量组,每组8-12人。

  

3.4 受试者应在试验前一日住院,并根据试验需要决定住院时间。

  

3.5 按试验方案及操作流程图进行试验,留取血、尿标本,妥善保存备测:并观察和记录不良反应

  

3.6 测定标本内药物浓度,做好试验记录。

  

3.7 用规定的程序计算药代动力学参数,必须包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

  

3.8 按药品中报要求写好总结报告。

  

3.9 整理全部原始资料并装订存档。



Ⅱ期、Ⅲ期临床试验标准操作规程


药物Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的目的:

  

①证实药物的疗效与安全性;
  

②与常规疗法比较新药的优点和缺点;
  

③在部分病例中进行药代动力学研究,确定治疗剂量范围。

  

Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的技术要求和管理规范相同,只是后者中参加试验的数量和规模更加扩大,并可有一部分非对照病例。目前,国外药品在中国进行Ⅲ期临床试验也要求进行PK试验,因药监局认为外国人种可能与中国人种之间存在差异。


1. 临床试验开始前


1.1 有国家药监局的临床试验批件和药检部门签发的药品质量检验报告。

  

1.2 挑选参加临床试验的单位及主要研究者

  

1.3 申办者提供研究者手册及其他有关资料。

  

1.4 申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。

  

1.5 设计并准备临床试验中所用的各种文件和记录表格。

  

1.6 有关文件(临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案)送伦理委员会审批,并获书面批准书。

  

1.7 研究者与申办者签订合同

  

1.8 试验药品的准备:分配、验收、贮存、登记等。

  

1.9 试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施

  

1.10 由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会(申办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加)。讨论临床试验方案,并分配药品、试剂、有关资料和登记表。


2. 临床试验中

  

2.1 按试验方案规定的标准入选病例(随机、盲法、开放)。

  

2.2 入选受试者签署知情同意书。

  

2.3 按规定的流程图进行临床试验,包括各项检查。逐日(住院病例)或按规定时间(门诊病例)填写病例记录表。

  

2.4 监查员与参加临床试验单位密切联系,做好数据核对及其他联系工作,并与研究者保持经常联系。

  

2.5 研究者与各参加单位保持经常联系,掌握临床试验进度和进展情况,协助解决试验中的各种问题,并做好记录。

  

2.6 试验方案中规定的特殊检查项目,各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。

  

2.7 临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料,研究者根据情况及时通报有关参加人员。

  

2.8 临床试验进程中如对试验方案、知情同意书或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时,均应中报伦理委员会审批,并获书面同意。

  

2.9 临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时,应及时对试验方案做相应修改,并向伦理委员会报告。

  

2.10 发生SAE(严重不良事件)时,应在规定时间内,报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会,及时给子适当处理并做好记录。

  

2.11 进行中期小结及评估,如发现问题需对试验方案进行修改或调整时,应送交伦理委员会审批后执行。


3. 临床试验结束后

3.1 由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。

  

3.2 收齐所有资料,按试验方案中的规定进行统计、分析,盲法试验按规定程序破盲。

  

3.3 各参加单位应做好各自的分总结

  

3.4 召集各参加单位讨论总结报告,并进行修改补充

  

3.5 对疗效作出评价;对不良事件和严重不良事件作出评估和说明,并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。

  

3.6 按申报要求写出临床试验总结,连同各参加单位的分总结,送申办者

  

3.7 原始资料归档

  

3.8 准备答辩

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