前言

随着我国人口老龄化程度的不断加深，阿尔茨海默病(AD)已成为威胁老年人健康的头号“记忆杀手”。我国现存AD及其他痴呆患者已达到1699万例^[1]。目前AD尚无治愈手段，因此，早治早诊对延缓病情进展至关重要。近年来，脑脊液(CSF)生物标志物在早期AD精准诊断中的重要作用日益凸显，在近期召开的《基于脑脊液检测的AD标准化诊疗路径建设项目案例分享系列会》中，多位专家的临床案例分享进一步强调了CSF生物标志物在AD精准诊断的重要价值。

“记忆杀手”

——中国人口老龄化进程加速，AD疾病负担日益沉重

AD是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，主要表现为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退^[2]，主要发生在老年群体，且发病率和患病率随着年龄增长而增加。目前AD已成为一个日益严重的公共卫生问题，给社会和家庭带来严重的经济和疾病负担。福建医科大学附属协和医院陈晓春书记指出：早期精准诊断是AD患者实现及时、有效治疗的前提。与PET相比，脑脊液检测具有成本效益更高、更加可及、无辐射等特点，为AD早期精准干预提供了关键技术支持。

AD≠老糊涂

——抓住“黄金窗口期”早发现早诊断至关重要

早期AD症状往往不明显，常得不到患者及家人的重视，多数AD患者确诊时都已是中晚期。早期发现和诊断AD对于早期生活方式干预、药物干预、延缓疾病进展、提高AD患者的生存率和生活质量都具有重大意义^[4]。AD分为3个阶段，临床前AD，AD源性轻度认知障碍(MCI)，AD源性痴呆^[5]，MCI是AD的早期阶段，也是AD早期检测、诊断和防治的重要窗口^[6]。充分利用"黄金窗口期”，尽早启动高效疾病修饰疗法(DMT)药物，可延缓疾病进展，大大提高患者生存质量。我国最新共识推荐脑脊液Aβ42、Aβ42/40、P-tau181/Aβ42、T-tau/Aβ42用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估，并作为启动DMT的检测指标^[7]。

临床前” 狙击战

——脑脊液标志物助力AD早期诊断

在AD患者临床前期和MCI期，CSF中即有生物标志物出现变化，其中生物标志物Aβ42 降低与 Tau 升高可为AD的早期诊断提供重要依据 ^[4]。

福建医科大学附属协和医院辛佳蔚教授提到：国外已有多项研究队列建立并验证了脑脊液检测的cut-off值，可用于AD早期精准诊断，并辅助预测轻度认知障碍（MCI）进展为AD的风险^[9-11]。脑脊液检测在反映Aβ代谢病理的同时，也能反馈其他AD病理标志物变化，为AD的病理生理学状态提供更全面的评估。BioFINDER & ADNI 队列研究证实了CSF生物标志物检测方法与Aβ- PET具有高度一致性^[12]。在临床应用中，脑脊液Tau/Aβ42能辅助预测MCI进展为AD的风险，tau/Aβ42阳性MCI患者进展为AD的风险是tau/Aβ42阴性的10倍以上^[10]。此外，脑脊液 Tau/Aβ42还可以辅助AD与其他痴呆的鉴别诊断，CSF中的pTau/Aβ42和tTau/Aβ42比值显著优于单独使用Aβ1-42，尤其在区分AD与血管性痴呆时，能提供更高的敏感性和特异性^[13]。《2024年AD源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》肯定了CSF生物标志物检测在AD早期诊断、鉴别诊断、疾病进展评估中的价值，并指出Elecsys脑脊液检测可帮助确定患者的认知障碍是否由AD引起^[7]。

谈“腰穿”不必色变

——提高患者对脑脊液检查接受度的实用策略分享

腰椎穿刺检查CSF是诊断颅脑疾病的重要手段之一^[14]，一方面有助于精准的临床诊断，判断是否为AD，另一方面对后续治疗方向有指导作用。但有些AD患者及家属对腰椎穿刺会心存顾虑。

顾虑1：CSF检查结果对临床决策有何影响；如果后续的用药和治疗方案并没有因为检查结果而改变，那这次检查是不是就“白抽了”？

●应对策略：应向患者及家属说明CSF检测的必要性。首先，CSF中的生物标志物异常会比PET检测到的异常更早，有助于早期诊断。其次，CSF检查结果对指导后续治疗十分重要，部分患者在治疗前未经过精准诊断，治疗方案可能会根据检测结果进行调整。并且对于一些已经不是疾病早期阶段，进入中重度阶段的患者来说，CSF检查仍能提供很多关于治疗的信息。

顾虑2：担心腰椎穿刺过程是否很痛苦，损伤较大？

●应对策略：向患者及家属说明操作的具体细节、时间及安全性。穿刺仅在脊椎骨间隙进针，全程约30分钟，并且在无痛分娩等一些生活常见场景中也会使用腰椎穿刺。当患者了解到穿刺过程并非十分痛苦，时间不是很长，且在有麻醉的情况下进行，患者会更愿意接受。同时应告知患者操作潜在风险，如造成皮肤损伤，低颅压导致头痛等。在知晓操作存在一定风险后，患者也了解到临床医生已备妥相应对策，心中便安稳许多。

此外，可为患者介绍其他无创诊断方案：PET/CT或PET/MRI同样能够确诊AD，无需穿刺，但费用高昂且尚未普及。如患者无法接受PET检查，仍建议优先选择脑脊液检测。

从3个病例分享

洞悉脑脊液检测如何助力临床诊断

1

精准确诊AD的“生物路标”，为用药决策与治疗管理保驾护航

CSF检测可为疾病诊断提供明确方向，并为后续疾病干预与药物选择提供决策支持，为患者带来获益。

上海交通大学医学院附属精神卫生中心聂婧医师分享的案例中，一名患者因记忆力进行性减退2年，近半年记忆力减退加重，但生活自理能力尚可，家属为进行疾病早期诊断来院就诊。入院检查认知量表评分MMSE 22 分、MoCA 16 分。因费用问题未做PET，选择CSF检测，报告显示Aβ42、p-Tau/Aβ42、t-Tau/Aβ42均阳性。根据上述检查确诊为AD。患者病程较短，症状较轻，家属求治意愿较强，跟家属沟通后，打算后续进行单抗治疗改善认知功能。在本病例中CSF标志物不仅为精确诊断提供依据，还能指导后续DMT启动，通过系统化、个性化管理提升患者生活质量。

2

排除所有“非AD可能”，脑脊液生物标志物可为AD精准“画像”

快速进展性痴呆(RPD)是一类进展快速的痴呆综合征，指痴呆症状出现后在数周至数月内快速进展。病因主要包括感染、自身免疫性、血管性、中毒、代谢性、肿瘤等^[15]。CSF生物标志物有助于鉴别诊断痴呆类型，特别是排除非AD源性痴呆患者，从而指导后续治疗。

复旦大学附属中山医院闵行院区李沛汐医师分享的案例中，一名患者因记忆力下降4月且加重1月就诊。由于患者疾病进展较快，为排除RPD行CSF检查，结果全阳性，并结合临床表现、影像学检查及实验室检查排除克雅氏病（CJD）、感染性、肿瘤性、自身免疫性等致病因素，最终确诊AD。经系统性的CSF检测，可排除RPD的相关致病因素，表明CSF生物标记物在AD的鉴别诊断中发挥重要辅助作用。

3

当克雅病“伪装”成阿尔茨海默，脑脊液t-tau与14-3-3蛋白联合助力CJD诊断

CJD是一种退行性疾病，会导致进行性痴呆。AD有时可出现亚急性或快速进展，容易与CJD混淆。而脑脊液14-3-3蛋白是诊断CJD生物标志物之一^[15]。临床实践发现，多数CJD患者脑脊液tTau蛋白显著升高，有助于临床鉴别诊断CJD。

在李沛汐医师分享的另一个案例中，1名患者2月前出现快速进展性认知功能下降就诊。结合患者病史、临床表现、影像学及实验室检查后提示为CJD。经CSF检查发现t-tau显著升高且＞1000 pg/mL，14-3-3蛋白阳性。因此排除AD确诊为CJD。多种CSF生物标志物联合检测可用于AD诊断，而单个标志物也能提供额外的疾病信息。当tTau水平显著升高并接近或超过检测上限时，高度提示CJD。

●以上病例明确了CSF生物标志物在AD诊断中的重要价值。其与PET-CT一致性良好，可辅助AD确诊提升准确性。同时，它有助于鉴别痴呆类型、排除非AD源性病例，为后续启动DMT提供病理依据。此外，还能通过tTau指标为CJD的临床判断提供诊断线索。

93%一致性+低复测差异

——脑脊液生物标志物凭稳定质控成AD诊断核心工具

目前，Elecsys 脑脊液生物标志物已率先落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院。上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院李璞医师指出Elecsys 脑脊液生物标志物检测具有标准化的质控体系和全自动的检测流程，在预实验和正式实验阶段质控数据始终表现良好，同一患者的不同标本以及同一标本在不同时间的复测结果都相差极小，充分验证了检测结果的稳定性和可靠性。截至 6 月 30 日，瑞金海南医院已完成 226 例CSF标本检测，其中阴性报告占 42%，阳性报告占 58%。在有 Aβ-PET 结果的调研样本中，Elecsys AD脑脊液系列检测结果与 Aβ-PET 的一致性达 93%。表明CSF检查和PET两种手段诊断AD的性能一致，CSF检测可作为PET的有效替代手段^[12]。

总结

福建医科大学附属协和医院叶钦勇教授结合临床实践指出：“这些病例分享为我们带来了丰富的脑脊液检测真实世界应用经验，充分验证了脑脊液检测在AD早期诊断及相关疾病鉴别诊断中的临床价值，同时对是否启动DMT提供重要参考依据。” 

CSF生物标志物检测在AD早期诊断、指导治疗和鉴别诊断的具体价值如下：

●CSF生物标志物有效协助临床医生诊断AD，提高诊断的准确性

●CSF生物标志物能提供关于Aβ和Tau蛋白病理状态的直接证据，支持临床医生做出是否启动DMT的决策

●CSF生物标志物有助于鉴别诊断痴呆类型，排除非AD源性痴呆

●接近/超过上限的tTau脑脊液标志物能够支持CJD的临床判断，为临床医生提供诊断线索

相信脑脊液检测的标准化、规范化应用将有力促进我国AD诊疗水平的提升，惠及更多患者！

参考文献

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