肠道菌群衍生的硫酸吲哚酚促进慢性肾病相关心力衰竭

Cell Host Microbe   2025-9-16 [IF:18.7]

背景：慢性肾病(CKD)患者心力衰竭(HF)发病率高，且常伴肠道菌群改变，二者关联机制不明，导致临床缺乏精准诊断标志物与有效治疗靶点，诊疗难度大。已知“肠道-肾脏轴”参与CKD及心血管并发症发展：健康时肾脏可清除肠道菌群代谢物；CKD患者因肾功能受损，硫酸吲哚酚(IS)、对甲酚硫酸盐(PCS)等尿毒症毒素堆积，会加重肾损伤、引发全身炎症，加速心力衰竭等心血管疾病进展。本研究拟探索“肠道菌群-代谢物-心脏损伤”关联机制，明确诱发CKD相关心力衰竭的关键肠道菌群代谢物，进而寻找潜在治疗靶点。

方法：本研究采用“临床样本分析-动物实验验证-细胞机制解析-临床干预验证”递进式设计，结合多组学与分子生物学技术，探究肠道菌群在CKD相关HF中的作用。

①纳入健康对照者、单纯CKD患者、CKD合并HF患者，采集其粪便和血浆样本；开展前瞻性队列研究(纳入199例3-5期CKD患者，随访6个月)及随机交叉临床试验(纳入10例3-5期CKD患者)；

②构建CKD大鼠、人源化肠道菌群大鼠、TnaA基因敲除大肠杆菌(E.coliΔTnaA) 定植模型，验证毒素产生机制；

③通过宏基因组测序分析肠道菌群，非靶向代谢组学筛选差异代谢物，靶向检测血浆中IS、PCS等尿毒症毒素水平；

④借助动物实验解析IS作用机制以完成功能验证；

⑤干预实验：用含罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌的益生菌DM02降低肠道大肠杆菌丰度；采用CYP1B1抑制剂(TMS)、线粒体保护剂(CoQ10)干预，验证机制靶点。

结果：

①临床样本分析：CKD合并心衰患者存在“菌群-代谢物双异常”。与健康对照者和单纯CKD患者相比，CKD合并心衰患者肠道菌群结构显著改变，大肠杆菌丰度升高、部分有益菌(如普拉梭菌)减少，埃希氏菌-志贺氏菌属等丰度增加；代谢物上，色氨酸代谢通路富集，其中IS水平比单纯CKD患者高1.8倍，且与大肠杆菌丰度正相关(R=0.41，P<0.001)，大肠杆菌是产TnaA酶(催化色氨酸生成IS)核心菌，CKD患者肠道TnaA酶水平高于健康人。

②动物实验验证：肠道菌群可直接诱发心脏损伤，IS是关键介质。粪菌移植实验中，移植CKD合并心衰患者粪便的大鼠，未额外造模即出现心脏功能异常等问题；大肠杆菌实验中，给CKD大鼠灌胃野生型大肠杆菌，血浆IS升高、心脏功能恶化，灌胃TnaA基因敲除大肠杆菌(无法产IS)则心脏损伤消失，补充外源性IS后损伤重现。

③细胞机制解析：IS通过AHR-CYP1B1轴破坏心肌细胞线粒体功能，动物实验中用TMS可改善大肠杆菌诱导的CKD大鼠心脏功能。

④临床干预与预测：益生菌可降毒素、护心脏，肠道菌群能预测心衰风险。服用益生菌DM02(含罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌)2周后，CKD患者的粪便大肠杆菌减少45%，血浆IS下降38%，左心室舒张功能改善；前瞻性队列研究显示，大肠杆菌丰度是CKD患者6个月内心衰发生的独立危险因素(OR=3.08，95%CI：1.16-8.83)，结合特定菌群丰度与临床指标构建的机器学习模型，心衰预测AUC达0.94，优于传统临床指标(AUC=0.59)。

结论：本研究首次明确“大肠杆菌-IS-AHR-CYP1B1轴”是CKD相关心衰的核心致病链条，其机制为：大肠杆菌通过TnaA酶产生IS，IS经AHR-CYP1B1轴破坏心肌线粒体功能、诱导心肌细胞凋亡，最终引发CKD相关心衰。大肠杆菌可作为CKD患者6个月内心衰发生的无创预测标志物，结合大肠杆菌与临床指标构建的多菌群预测模型，能助力早期识别心衰高危人群，实现精准防控。

Gut-microbiota-derived indole sulfate promotes heart failure in chronic kidney disease

作者信息

第一作者：张云 韩雪杰 冯涛 李泽文

通讯作者：李壮 李悦 周宏伟

通讯作者单位：Microbiome Medicine Center, Department of Laboratory Medicine, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510000, China;Department of Cardiology, Shenzhen Hospital, Southern Medical University, Shenzhen 518000, China.

DOI:  10.1016/j.chom.2025.08.014