靶向AMH信号通路可预防和治疗多囊卵巢综合征

文献导读

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌代谢性疾病，影响全球高达13%的育龄女性，以高雄激素、排卵障碍和卵巢多囊样改变为主要特征，常伴随胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病等代谢问题。该病病因复杂，涉及遗传易感性与环境因素交互作用。近年来研究发现，抗穆勒氏管激素（AMH）在PCOS发病中起关键作用。PCOS患者AMH水平显著升高，不仅抑制卵泡发育，还可能通过影响下丘脑-垂体-性腺轴功能导致神经内分泌失调，甚至可能通过宫内或产后早期暴露参与疾病编程。

2025年4月，来自法国里尔大学的Paolo Giacobini团队及合作者在Cell Metabolism期刊发表了题为“Preventing and correcting polycystic ovary syndrome by targeting anti-Müllerian hormone signaling in minipuberty and adulthood in mice”的研究论文。该研究通过动物模型表明，微小青春期（出生后HPG轴短暂激活阶段）的高AMH暴露，可诱导雌性小鼠出现PCOS表型。在微小青春期阶段给予抗AMHR2抗体阻断AMH信号，能有效预防PCOS发生与代际传递，且成年期干预也可逆转PCOS表型。这一发现为PCOS的早期预防和靶向治疗提供了新方向。

研究内容

本研究采用了多维度实验设计思路，以模型构建-抗体开发-靶向干预为轴展开实验，系统解析AMH在PCOS发病中的作用。首先通过构建“微小青春期AMH暴露”小鼠模型模拟临床特征，显示其成功诱导出典型PCOS表型；然后通过晶体结构指导开发出AMHR2中和抗体Ha13；最后利用开发出的Ha13进行干预实验——既在微小青春期预防性给药阻断疾病发生，又在成年期治疗性给药逆转症状，也证实了其阻断PCOS代际传递的潜力。

1. 微小青春期暴露于高AMH诱导雌性小鼠PCOS样表型

本研究构建了微小青春期暴露于高AMH模型（mAMH模型），对成年雌鼠的表型分析显示，mAMH小鼠表现出典型的PCOS特征：发情周期延长，完整排卵周期数量减少，生育能力下降；卵巢中黄体数量减少；高雄激素血症；LH平均浓度及脉冲频率显著增加，脉冲间隔缩短。同时也发现暴露于高AMH的雌性和雄性小鼠均表现出显著的代谢异常，包括体重和脂肪量增加、糖耐量受损、胰岛素抵抗及内脏白色脂肪细胞肥大。

图1 微小青春期暴露于高AMH诱导雌性小鼠PCOS样表型

2. AMHR2阻断功能抗体Ha13的开发

本研究进一步开发并表征了一种靶向AMHR2的阻断抗体（命名为Ha13）。通过生物信息学分析，研究人员首先筛选出在人类与小鼠等物种中高度保守的AMHR2胞外区特异性肽段作为抗原，并证实其三维结构在预测模型中与天然蛋白高度一致。利用该肽段免疫小鼠，获得了具有高亲和力的单克隆抗体Ha13。体外功能实验表明，Ha13能有效抑制AMH-AMHR2信号通路，显著降低下游SMAD1/5的磷酸化水平。更重要的是，在PCOS模型小鼠的离体脑切片中，Ha13可特异性抑制过度活跃的GnRH神经元放电，且该效应在洗脱抗体后可逆，证明了其靶向作用的有效性和特异性。

图2 AMH-AMHR2信号通路及抗体Ha13开发

3. 微小青春期Ha13治疗可预防PCOS样表型

研究人员在PCOS样小鼠模型的"微小青春期"关键窗口期（P10-P15）进行短期AMHR2阻断抗体（Ha13）治疗，发现可有效预防成年期PCOS表型的发生。治疗不仅可改善神经内分泌紊乱（表现为LH脉冲正常化）、恢复规律的排卵周期并纠正高雄激素血症，还预防了体重增加、胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍等代谢异常。

图3 微小青春期Ha13治疗可预防PCOS样表型

4. 微小青春期Ha13治疗可阻断PCOS代际传递

在微小青春期对PCOS样模型小鼠（PAMH F1代）进行短期AMHR2阻断抗体Ha13治疗，能够有效阻止PCOS表型向下一代（F2代）的遗传。实验显示，未经治疗的PAMH F1代所生的F2代雌鼠，表现出典型PCOS特征，包括高雄激素血症、排卵周期紊乱、LH脉冲频率增加、体重升高及胰岛素敏感性降低。然而，当F1代在发育关键窗口期接受Ha13干预后，其F2代后代的所有这些生殖内分泌与代谢异常均被成功阻止，未出现PCOS样性状。这一发现表明，在发育早期靶向干预AMH信号通路，不仅能治疗个体，而且可阻断PCOS的代际传递。

图4 微小青春期Ha13治疗可阻断PCOS代际传递

5. 成年期给予Ha13可逆转PCOS表型

本研究进一步证实，AMHR2阻断抗体Ha13对成年期已确立的PCOS表型具有显著治疗作用。通过对成年PCOS样模型小鼠（PAMH）进行为期一个月、每周三次的Ha13治疗，研究发现该干预能有效逆转核心生殖内分泌异常：Ha13不仅完全恢复了紊乱的发情周期，使排卵模式正常化，还显著改善了卵巢的组织学结构，增加了排卵后黄体的数量。同时，治疗成功纠正了PCOS特征性的高雄激素血症。结果表明靶向AMH信号通路的干预策略不仅在预防层面有效，也能够直接治疗成年个体的PCOS病症，为该疾病的临床治疗提供了潜在途径。

图5 成年期给予Ha13可逆转PCOS表型

研究亮点

该研究的核心发现和科学意义表现为以下多维度：

1. 模型构建：首次建立"微小青春期AMH暴露"小鼠模型，成功模拟人类PCOS的典型特征，通过电生理记录发现GnRH神经元放电频率显著增加，证实AMH直接激活下丘脑神经元的关键机制。

2. 干预策略：基于AMH-AMHR2晶体结构设计的中和抗体Ha13，在微小青春期预防性给药可有效阻断PCOS表型发展，成年期治疗性给药则能逆转已建立的神经内分泌和代谢异常。

3. 转化价值：该研究不仅揭示了AMH升高与PCOS发病之间的因果关系，而且建立了从"症状管理"到"病因治疗"的新范式，为临床防治提供了新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.013