研究人员发现，一种名为EZH2的酶会驱动癌细胞异常分裂，进而转移至远端器官。这项临床前研究还发现，阻断EZH2的药物可以恢复细胞分裂的秩序，并阻止癌细胞扩散。

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性且最难治疗的乳腺癌之一，但威尔康奈尔医学院领导的一项研究提出了一种阻止其扩散的新方法。

研究人员发现，一种名为EZH2的酶会驱动癌细胞异常分裂，进而转移至远端器官。这项临床前研究还发现，阻断EZH2的药物可以恢复细胞分裂的秩序，并阻止癌细胞扩散。

这项成果发表在《Cancer Discovery》杂志上，挑战了目前的主流观点，即癌症治疗应加剧肿瘤细胞内的细胞分裂错误，使其突破临界点，从而诱导细胞死亡。

正常细胞分裂时，染色体会复制并均匀地分配至两个子细胞。而在许多癌细胞中，这一过程会失控，导致染色体不稳定：多个子细胞中出现染色体过多、过少或紊乱的情况。

通讯作者、威尔康奈尔医学院的Vivek Mittal教授称：“通过增加染色体不稳定性将癌细胞推向崩溃边缘的做法有点令人担忧，因为如果达不到合适的水平，反而可能导致恶性疾病。相反，我们的结果表明，通过靶向EZH2来恢复细胞分裂的秩序可以阻止癌细胞扩散。”

表观遗传学与癌症转移的联系

在三阴性乳腺癌中，约5%的细胞极有可能发生转移，这些细胞具有独特的特征，如代谢模式不同、染色体不稳定性增加以及表观遗传学改变。

研究团队发现了一个可疑的“罪魁祸首”：EZH2。这种蛋白质通常会改变DNA在细胞内的包装方式，但癌细胞常常通过增加EZH2的产量来劫持它。在三阴性乳腺癌中，这种过表达会导致细胞分裂过程中染色体正确分离所需的关键基因沉默，进而引发大量错误。

在分析乳腺癌患者的数据时，他们发现EZH2水平较高患者的肿瘤细胞也存在更多染色体改变。这为后续的实验室研究提供了线索。利用FDA批准的抗癌药物他泽司他（tazemetostat）抑制EZH2后，细胞系中的染色体不稳定性显著降低，而提高EZH2水平则会增加细胞分裂的错误。

此外，与缺乏EZH2的肿瘤相比，原发性肿瘤中EZH2升高且染色体不稳定的小鼠模型显示出更高的肺转移发生率，这证实了EZH2水平、染色体不稳定性与转移之间的直接关联。那么，EZH2是如何驱动染色体不稳定性的呢？

染色体中的混乱状况

研究人员发现，EZH2会导致tankyrase 1基因沉默，该基因通常负责确保细胞分裂过程中染色体分离机制正常运作。这会引发连锁反应——tankyrase 1的减少会导致另一种蛋白（CPAP）过度积累。这会导致中心体过度复制，最终导致细胞分裂异常，形成三个或更多子细胞。

研究证明，抑制EZH2可以恢复平衡，显著降低临床前模型中的癌症转移。“我们首次从机制层面将表观遗传调控因子EZH2与染色体不稳定性关联起来，”作者表示。

EZH2抑制剂或将成为首个直接抑制染色体不稳定性的药物。研究人员认为，尽管他泽司他可用于三阴性乳腺癌的治疗，但其他药物可能具有类似或更好的效果。

Mittal教授表示：“我们的发现为临床试验打开了大门，可测试EZH2抑制剂在高危乳腺癌以及其他以染色体不稳定为特征的癌症（如肺腺癌）中的应用。”目前，他正计划在临床试验中测试其安全性。

参考文献

Epigenetic regulation of chromosomal instability by EZH2 methyltransferase. Available to Purchase