德国科隆大学等机构的研究人员近日发现，cFLIP蛋白介导的外源性凋亡抑制与BCL-2依赖性的内源性凋亡阻断协同作用，共同促进DLBCL的发展。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度异质性的恶性疾病。凋亡逃逸是DLBCL的主要特征。尽管内源性凋亡的抑制被认为是促进淋巴瘤发展的关键因素，但外源性凋亡的作用至今仍不明确。

德国科隆大学等机构的研究人员近日发现，cFLIP蛋白介导的外源性凋亡抑制与BCL-2依赖性的内源性凋亡阻断协同作用，共同促进DLBCL的发展。

这项研究成果于4月23日发表在《Blood》杂志上，对活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）尤为重要。这是一种预后不良、生存率较低的亚型。

目前，DLBCL的一线免疫化疗方案是将利妥昔单抗与化疗药物联合使用，可治愈约60%的患者。尽管取得了这一重大进展，但仍有一半患者在接受治疗后复发或对治疗无应答，这使得后续治疗充满风险和挑战。

之前的研究发现，DLBCL细胞过表达一种名为BCL2的抗凋亡因子来逃避细胞凋亡。不过，BCL2蛋白严格控制着细胞凋亡途径中的一条分支——内源性凋亡。细胞还可以通过另一条途径（外源性凋亡）发生死亡，这条途径受到cFLIP蛋白的严格调控。

研究人员利用小鼠模型发现，除了BCL2外，DLBCL细胞还会过表达cFLIP。通过这种方式，它们能够阻断内源性和外源性凋亡途径，从而对细胞死亡产生极强的抵抗力。

通讯作者、科隆大学的Alessandro Annibaldi博士表示：“DLBCL细胞会设置障碍，阻断内在和外在的细胞死亡通路，试图获得永生，并在与正常细胞的竞争中获得生存优势。”

“我们的目标是识别并清除外源性凋亡途径上的障碍，重塑这些细胞的命运，促使它们沿着最终通向死亡的途径前进。多年来，人们一直推测这种障碍存在，但我们团队是首个发现它并理解其临床意义的。”

研究人员发现，特异性敲除B细胞中的Cflar基因（编码cFLIP），可阻止由致癌性Myd88和BCL2过表达介导的淋巴瘤发生。在人类淋巴瘤细胞中，他们发现cFLIP的缺失会使ABC亚型（而非GCB亚型）DLBCL细胞对caspase-8介导的凋亡敏感。

这些结果表明，只有在控制外源性凋亡的情况下，抑制内源性凋亡才能促进淋巴瘤的发生。此外，通过cFLIP缺失激活外源性凋亡，即使在BCL2过表达的情况下，也能有效杀死ABC-DLBCL细胞。

因此，本研究为开发靶向cFLIP的药物提供了理论依据。此类药物，无论单独使用还是与其他药物联合使用，只要ABC-DLBCL细胞表达cFLIP，无论其携带何种突变，均能杀死这些细胞。

展望未来，研究人员相信，开发针对cFLIP的特异性抑制剂并在DLBCL临床前模型中进行验证，将有助于深入了解这一发现的转化潜力。

第一作者、科隆大学的Kristie Bariboloka表示：“对于对DLBCL标准疗法无应答的患者而言，将靶向cFLIP与现有疗法联合使用是一种值得探索的可行方案。”

参考文献

Expression of cFLIP in B cells is essential for diffuse large B-cell lymphoma pathogenesis