为此，复旦大学郁金泰、程炜团队通过整合WGS与血浆代谢组数据，对涵盖5个族群约20万英国生物样本库（UKB）个体的313种代谢生物标志物的遗传结构进行了分析，构建了血浆代谢组遗传特征图谱。该研究已发表在Nature Communications上，文章题为“Analysis of whole genome sequencing and plasma metabolomics unveil genetic determinants and clinical implications for human health”。经两阶段全基因组关联荟萃分析揭示了血浆代谢组的遗传结构，其中单基因变异分析共识别出36,105个独立信号，其中22.20%为新发现；罕见变异聚合检测揭示了1,527个条件独立的蛋白质编码基因-表型组合，其中32.9%仅存在于非编码区域。通过整合空间共定位等多组学数据，研究还揭示了代谢特征与疾病之间的关联，为治疗靶点发现提供了方向指引。

研究纳入了来自199,138名UKB个体的空腹血液样本，包括欧洲、非洲、东亚、南亚和美洲5个族群，其中191,681名为欧洲血统个体。研究团队检测了血浆样本中的249种代谢生物标志物水平，共313个代谢特征。

图1.研究设计概述。

这313项代谢特征均进行了单基因变异关联分析，涵盖35,776,728个SNP位点及INDEL位点，包括7,726,466个常见变异和28,050,262个罕见变异（图2）。该分析共识别出2,072,685个显著的主要关联位点，其中966,153个得到验证，并且罕见变异可能具有更高的临床相关性。经聚类分析，在268个独立基因位点鉴定出36,105个主导信号，其中8,015个（22.20%）被确认为新发现信号，且独立于既往报道的代谢物数量性状基因位点（mQTLs）；另有648个（1.79%）主要信号被视为潜在新信号。这些mQTLs主要位于非编码区域，仅4.08%对应蛋白质截短变异、错义变异、同义变异或框内变异。值得注意的是，有7个基因位点与超过200种代谢特征相关。将该结果与插补基因芯片的检测结果进行对比，显示各项分析结果高度一致。其中，该研究检测到的约50%主要信号在基于芯片的GWAS结果中并未出现。

图2.个体变异与血浆代谢组的关联概述

在基于高密度WGS数据的生物标志物关联位点的分析中，研究人员在涉及313种代谢特征的8,072个区域识别出34,377个独立信号，其中2,560个区域（31.7%）包含5个或更多信号；在可信信号集中，17,254个信号（50.2%）可精确定位于不超过5个变异位点（图3），共有12,361个独特的因果变异-表型关联。与插补芯片方法相比，基于WGS的精细定位分析在因果信号发现方面更具优势，发现了插补芯片所遗漏的潜在致病变异，并提升了精细定位分辨率。例如，在ω-3脂肪酸相关的LIPG基因位点精细定位中，插补芯片识别出1个致病变异，WGS识别出4个变异，包括罕见变异（图3f）。

图3.WGS和插补芯片对313种代谢性状的精细定位分析比较。

研究团队进一步评估了罕见变异的综合效应，共别出5,999对显著基因-性状组合（图4a）。通过与单基因变异分析中已知及新发现的常见mQTL共同分析后，鉴定出42个基因与290种代谢生物标志物存在条件性独立关联，筛选出1,527对独立于常见mQTL的基因-性状组合。其中325对组合在编码区和非编码区中均具有显著性（图4b）。值得注意的是，830个（54.3%）的综合区域未包含主导mQTL，另有421个区域（27.6%）未发现任何验证过的个体变异关联，表明这些位点可能无法被传统单基因变异分析检测到（图4c）。对于部分基因而言，非编码区域识别出的条件独立关联数量显著多于编码区域（图4i），凸显了非编码区域在调控血浆代谢中的作用。

图4.基于聚类分析与血浆代谢组的关联结果。

研究团队整合了多组学数据，包括共定位、孟德尔随机化（MR）和药物可靶向性分析，揭示了代谢特征与疾病之间的关联，并指导了治疗靶点的发现。研究识别出27,284对具有共定位证据的代谢特征-疾病组合。随后的孟德尔随机化分析确定了92种代谢性状与56种疾病之间的245种潜在因果关联（图6a）。同时，研究确定了1164种蛋白质与92种代谢特征之间，以及1267种蛋白质与56种疾病之间存在显著关联。通过优先筛选对代谢性状和临床结局具有一致影响的蛋白质，研究共识别出410个潜在靶点，为涵盖13个类别56种疾病的药物研发提供了宝贵数据，主要包括心血管疾病、代谢疾病和消化系统疾病。此外，该研究发现了重新利用现有药物靶点的潜在可能性。

该研究是迄今规模最大的基于人群的血浆代谢组WGS分析，全面揭示了人类血浆代谢组的全基因组特征。基于约20万名个体的WGS与代谢组数据，研究明确了代谢特征与临床疾病之间的潜在因果关系，有助于优先筛选具有潜力的治疗靶点。与插补芯片相比，WGS更广泛的覆盖范围显著提升了精细定位分辨率，发现了此前GWAS未能识别的众多代谢关联，为深化代谢遗传学认知提供了重要信息，也为治疗策略、潜在靶点发现、药物研发和药物再利用提供了新机遇。

原文信息：

Wang, YX., Qiang, YX., Ge, YJ. et al. Analysis of whole genome sequencing and plasma metabolomics unveil genetic determinants and clinical implications for human health. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74781-8