近日，孙坤、申雪桐团队在Nature Communications期刊发表题为“Epigenomic modifications define chromatin states to regulate cell-free DNA fragmentomics”的研究论文。该研究通过整合游离DNA全基因组测序、染色质免疫沉淀测序（cfChIP-seq）、以及细胞实验，系统性揭示表观遗传修饰联合定义的染色质状态是调控外周血游离DNA（cell-free DNA，简称cfDNA）片段化模式的分子基础，并鉴定出原创高灵敏度诊断标志物、开发了多癌种诊断与肿瘤溯源模型（命名为TEANA），为游离DNA液体活检的基础与转化研究提供了全新范式。

在细胞中，DNA缠绕在组蛋白上形成核小体和染色质。该结构受到多种表观遗传修饰的调控，有些区域缠得很“紧密”，有些区域则相对“松散”。研究发现不同表观遗传状态下产生的游离DNA具有截然不同的片段组学特征：总体而言，活跃染色质区域释放的游离DNA片段程度更高。该研究还通过shRNA干扰实验对部分核小体修饰对游离DNA片段化的调控作用进行了验证。这一发现揭示了游离DNA片段化的分子调控元件，为理解血液中DNA碎片携带的生物学信息以及开发更加精准的液体活检技术奠定了重要理论基础。

除了揭示游离DNA片段形成的生物学机制外，研究团队进一步探索了这些片段特征在癌症中的变化规律。考虑到癌症中转座子经常通过表观调控变化而被异常激活，因此本研究中以转座子为主要研究对象。研究发现相较于健康人群，癌症患者在转座子元件上的游离DNA片段组学特征发生了广泛而显著的改变，且不同癌种在不同TE家族中呈现出各具特征的异常模式，提示TE相关的游离DNA特征不仅能够识别癌症，还具有区分肿瘤组织来源的潜力。这些发现表明，过去常被认为缺乏功能的转座子区域，实际上蕴藏着丰富的疾病信息，是开发液体活检标志物的重要资源。

研究团队进一步开发了基于转座子片段组学特征的AI模型（命名为TEANA）。多个独立泛癌数据集中的验证结果显示，TEANA表现出优异的检测能力：

高准确率：在多种癌症类型中诊断准确率最高可达96%-99%；

高灵敏度：在确保95%特异性的情况下（5%误诊率），整体癌症检出率达 85.1%；

精简易落地：模型所用特征数量远少于主流模型，可大幅降低分析时间和计算成本，更适合大规模筛查推广。

除了癌症诊断外，TEANA亦可实现肿瘤溯源，在7种癌症类型中的首位预测（Top prediction）准确率为57%，达到国际一流水平。

总体而言，从揭示DNA片段化的分子机制，到发现转座子中的癌症信号，再到构建高性能人工智能诊断模型，本研究不仅深化了游离DNA生物学认知，也为液体活检技术的发展提供了新的方向。

论文全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-75640-2