作者

前言：当典型的临床症状和体征与截然相反的检验报告发生激烈碰撞，这将是一场需要临床与检验并肩作战的“联合探案”。本文将分享一则首都医科大学附属北京积水潭医院极具临床价值的经典病例，呈现检验人如何在“山重水复”的诊断迷局中提供独特视角，最终破局。

病例信息：典型的皮质醇增多症表现，背道而驰的检验结果

患者，男，36岁，门诊就诊

近半年来，患者双上臂、大腿内侧、腹部逐渐出现散在分布的数十条皮肤紫纹，伴体重快速增加(由75kg增至85kg)，伴乏力、活动耐量下降，伴双下肢轻度可凹陷性水肿。 

查体：胸背腹部多发红色毛囊性丘疹，满月脸、皮肤菲薄，颈项部脂肪垫。

临床医生初步考虑皮质醇增多症可能，为进一步明确诊断，该患者收治入院后，继续完善相关检查。

实验室检测提示该患者存在“雄激素不足、血脂代谢紊乱、骨代谢异常”。

▶睾酮、DHEA-S、AD、游离睾酮均轻度降低，提示患者存在雄激素不足

▶TC、TG、HDL-C、LDL-C均升高，提示患者存在血脂代谢紊乱

▶β-CTX-I升高、N-端骨钙素下降，VD缺乏，提示患者存在骨代谢异常

患者血COR、ACTH及24h尿COR均处于极低水平，与症状和体征出现矛盾，临床诊断陷入困局。

寻因——临床与检验协作，排查检测误差、深入鉴别诊断

检验科全力排查检测误差：接到临床反馈后，检验科立即将患者血浆样本在三种不同免疫分析平台复测。三种平台检测结果均与本院检验科结果一致，血浆COR及ACTH均表现为极低水平。

临床深入鉴别诊断：

图片源引自《库欣病诊治专家共识(2025)》^[1]

排查药源性库欣综合征：患者近半年用药史为伊曲康唑，未口服保健品、中草药等；考虑药源性库欣综合征可能性不大。

排查周期性库欣综合征：周期性库欣综合征的COR分泌呈周期性波动，高峰期出现典型症状，低谷期COR和ACTH降低甚至测不出。入院后临床医生对患者进行多时点检测（8:00、16:00、0:00）。结果显示均未见任何波动高峰，故排除。

排查假库欣综合征：严重抑郁症或重度酗酒可造成类似库欣综合征的症状；抑郁酗酒解除后，会暂时出现COR和ACTH降低。经询问，患者无酗酒史，心理科会诊判断无严重抑郁情况，故排除。

进一步行影像学检查排除ACTH依赖性库欣综合征及ACTH非依赖性库欣综合征。

垂体MRI平扫+增强：垂体稍薄。

双肾上腺CT平扫+增强：双侧肾上腺体积小。

骨密度测定：QCT=65.8mg/cm³ ，腰椎Z=-3.05，提示骨质疏松。

DDVAP试验：注射垂体后叶素后COR及ACTH升高不明显，考虑HPA轴受抑制状态。

临床再次陷入困境：患者具有典型的皮质醇增多症相关表现，结合上述检验检查结果，已知的鉴别诊断路径被悉数排除，诊断再次回到原点。那么，“典型的症状”与“异常的检测结果”究竟导向怎样的诊断结论呢？

线索——骨转换标志物检测及影像学检查提供重要信息

国际骨质疏松基金会（IOF）和国际临床化学和检验医学联合会（IFCC）骨标志物标准化工作组将血液中的I型前胶原N端前肽（PINP）和I型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX-I）确定为骨转换的参考标志物，用于骨折风险的预测和骨质疏松症治疗监测^[3]。PINP是在I型胶原蛋白合成过程中产生的一种35kDa蛋白，在肽内切酶作用下由前胶原蛋白裂解产生，可作为一种骨形成标志物用于评估成骨细胞活性和骨形成状态^[2]。

CTX-I是包含吡啶交联结构的I型胶原蛋白分子间交联物，起到稳定胶原结构的作用^[2]。当破骨细胞进行骨吸收时，I型胶原蛋白会被组织蛋白酶K等消化酶降解，导致CTX-I等成分释放入血。因胶原成熟过程中，CTX-I分子中包含赖氨酸和天冬氨酸-甘氨酸的序列会经历异构化和外消旋作用，因此β-CTX-I来源于成熟骨胶原的降解，可作为一种骨吸收标志物用于评估破骨细胞的活性和骨吸收水平^[3,4]。

骨钙素（OC）是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，是骨基质矿化的必需物质。是一种含有49个氨基酸的蛋白质，由成骨细胞、成牙本质细胞和肥大软骨细胞分泌，它的合成受到1,25-(OH)₂D和糖皮质激素的调控^[2]，合成后大部分沉积在骨基质，少部分进入血液循环。完整OC稳定性欠佳，临床需要时可优先选择对OC的稳定片段N端骨钙素（N-MID OC）进行检测。

骨转换标志物在临床可用于反映骨转换状态，辅助鉴别原发性与继发性骨质疏松症，同时，其在抗骨质疏松症治疗过程中的水平变化早于骨密度，为早期辅助诊断及疗效监测提供有利依据^[8]。

该患者骨密度检查结果提示存在与其年龄不相匹配的骨质疏松，而骨代谢标志物检测结果提示患者N-MID OC水平显著下降、β-CTX-I水平明显升高。既往文献表明，糖皮质激素会通过应答元件发挥作用：一方面诱导成骨细胞凋亡，另一方面抑制OC基因的转录效率，两种途径共同作用，会使循环血液中的N-MID OC水平降低^[2]。此外，糖皮质激素可通过直接与间接作用促进破骨细胞介导的骨吸收：一方面抑制破骨细胞凋亡，另一方面通过提高成骨细胞、骨细胞分泌的核因子κB受体活化因子配体（RANKL）生物利用度，加速破骨细胞分化^[5]，进而导致β-CTX-I水平的升高。

结合上述检验检查结果，检验科医生提示临床，仍需关注该患者是否有大量外源性糖皮质激素使用的可能。

真相——临床与检验寻根溯源，最终锁定“真凶”

临床再次询问病史及用药史，最终聚焦在患者自半年前因阴囊瘙痒而自行外购并持续使用的“润肤霜”上。提请临床药师会诊后，对该润肤霜样本进行初步成分分析，分析报告显示该样本中检出多种激素成分，其中最强效且含量最高的是隶属于糖皮质激素类目中的氯倍他索丙酸酯。由于阴囊外用透皮吸收率高，加之患者同时使用的伊曲康唑可抑制糖皮质激素的代谢^[6]，长时间大量使用该润肤霜最终导致外源性糖皮质激素引发的药源性库欣综合征表现。与此同时，血药浓度的持续升高负反馈抑制下丘脑分泌CRH和垂体分泌ACTH，导致肾上腺皮质萎缩、内源性皮质醇分泌能力下降^[7]，故患者出现“血COR、ACTH及尿COR均处于极低水平”这一看似与临床症状“相悖”的表现。

至此，真相终于明了。明确诊断后，临床调整用药方案，停用“润肤霜”和伊曲康唑，换用盐酸特比萘芬片抗真菌治疗，并已适时启动糖皮质激素替代治疗，以协助其肾上腺皮质功能的恢复。患者出院1个月后复查，COR和ACTH结果均恢复正常。

病例引发的启示

从“考虑检测误差”到“排除内源性病因”再到“发现外源性激素暴露”，诊断之路充满波折，给临床及检验提供若干重要启示：

①检验科深度参与，为破局提供重要线索：面对临床症状与检验结果的矛盾，检验科积极采用多平台复测，全力排查检测误差，为后续鉴别诊断奠定基础；同时结合对骨转换标志物检测结果的分析，为临床诊断提供关键方向。

②骨转换标志物是病因鉴别的重要指标：骨转换标志物在本次病例诊断过程中体现出不可替代的线索价值，患者N-MID OC、β-CTX-I的水平变化在诊断陷入困境时，为临床和检验排查是否存在外源性激素使用提供了重要信息。

③多指标综合分析方能破解矛盾表象：结合COR和ACTH降低、雄激素不足、血脂代谢紊乱、骨转换标志物异常等实验室检测结果，垂体与肾上腺的影像学检查以及DDVAP试验提示的HPA轴抑制状态，整合病史、检验、影像等多维度信息综合分析，方可拨开诊断迷雾，明确最终病因。

④临床与检验的深度协作是解决疑难诊断难题的有效路径：检验科不是被动的“数据提供者”，而应是主动的“诊断参与者”。“检验-临床”密切协作，是解决疑难病例诊断的有效路径。

⑤需高度警惕外用制剂与药物相互作用的隐蔽风险：患者所用“润肤霜”含强效糖皮质激素氯倍他索丙酸酯，且阴囊处透皮吸收率高；加之联用的伊曲康唑可抑制糖皮质激素代谢，进一步升高血药浓度，最终诱发库欣综合征。临床问诊需高度警惕外用制剂与药物联用的隐匿风险。

重视检验人才培养，筑牢精准诊断基石

检验人才是支撑临床疾病精准诊断的关键力量。首都医科大学附属北京积水潭医院医学检验中心在吴俊主任的带领下，始终高度重视人才队伍建设，聚焦出凝血、骨代谢、病原微生物感染三大方向建立学科群，组建专业团队举办全国培训班，开发新的标志物并申报多项专利，推动新技术进入临床应用。这种“聚力核心领域，构筑专业长板”的战略，让首都医科大学附属北京积水潭医院在这三个细分领域走在学科前沿。

在骨代谢方向，为了将深厚的学术积淀转化为临床诊断的利器，中心依托ISO15189认可的完善管理体系以及在骨代谢检测领域的丰富经验，特别开设了“医学检验中心骨代谢及实验室质量管理进修班”。该项目致力于持续培育高水平的专业检验人才，从而为优化临床诊疗决策、提升疑难疾病诊断效能提供坚实的人才保障。

进修班内容包含：1.骨代谢专题：采用理论授课、实践操作等形式，覆盖骨质疏松等代谢性骨病诊疗知识，讲授骨转换标志物等各类骨代谢实验室指标的临床应用、结果审核与疑难解读；拓展质谱技术临床应用、新型标志物质谱方法学建立、多组学标志物筛选等前沿内容。2.实验室质量管理专题：系统讲解全面质量管理体系构建流程，室内质控、室间质评核心要点，以及生化免疫项目日常管理、数据与信息管理规范；介绍主流大型检验设备及流水线的原理、维护保养与质控管理要求。3.科研技能培训：学员可参与科室病例汇报等学术活动，进修期间安排文献阅读、论文撰写、课题申报相关技能的专项培训。

目前进修班开设3个月提高班（适合具备骨代谢相关理论与临床基础的学员）和6个月强化班两类。面向全国各地从事生化免疫专业的医学检验人员、实验室质量管理骨干人员。可登陆https://jst.jinxiu114.com，查看公告要求以及注册报名申请流程^[9]。

结语：检临同心，共破迷局

纵观这场曲折的“联合探案”，这一极具临床价值的经典病例生动地诠释了：在面对复杂且充满矛盾的疾病表象时，多维度指标的综合分析是拨开迷雾的利刃。检验与临床并肩作战的协作模式必将破解更多“山重水复”的医学难题，持续为患者的生命健康保驾护航。

参考文献:

[1]中华医学会内分泌学分会. 库欣病诊治专家共识(2025)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2025,41(03)：186-197.

[2]Schini M,et al. Endocr Rev. 2023 May 8;44(3):417-473.

[3]Bhattoa, H.P., et al. Osteoporos Int. 2025;36, 579–608. 

[4]Hannani MT, et al. Expert Rev Mol Diagn. 2024 Jan-Feb;24(1-2):23-38. 

[5]Hofbauer LC, Compston JE, Saag KG, Rauner M, Tsourdi E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(11):964-979.

[6]https://patient-info.co.uk/clobaderm-500-micrograms-g-ointment-88216/summary-of-medicine-characteristics

[7]丙酸氯倍他索乳膏说明书 

[8]《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2023）》工作组,中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会,中国医疗保健国际交流促进会骨质疏松病学分会,等.中国老年骨质疏松症诊疗指南（2023）[J].中华骨与关节外科杂志,2023,16(10):865-885.

[9]https://mp.weixin.qq.com/s/92kt4quqGCb3IOwfyt53TA.

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