近日，国际顶级学术期刊《Cell》刊发一项里程碑式研究成果。科研团队成功绘制出人类原代CD4+T细胞的全基因组尺度基因调控网络图谱，首次在220万个人类原代T细胞中，对近1.3万个基因开展系统性基因扰动实验，精准解析了各个基因在不同免疫激活状态下对下游基因的调控作用。该成果为人类深入破译免疫调控机制、研发全新免疫疗法，提供了极具价值的全域科研资源。

破解免疫细胞的“指挥中枢”调控奥秘

精准调控是人体免疫系统高效运转的核心。作为适应性免疫系统的核心“总指挥”，CD4+T细胞的功能紊乱是多种自身免疫性疾病发生发展的重要诱因。但长期以来，科学界对T细胞内部的基因调控网络认知存在极大局限：传统研究要么仅能逐个分析基因，研究效率极低；要么依赖人工永生化细胞系开展实验，无法精准复刻人体真实生理状态，研究结果存在偏差。

针对这一技术瓶颈，该研究团队自主研发创新型“探针型Perturb-seq”技术平台，结合CRISPR干扰技术，对4名健康捐献者的原代CD4+T细胞全部表达基因进行系统性敲低处理。同时，研究人员分别在细胞静息状态、再刺激后8小时、再刺激后48小时三个关键时间点，全面检测细胞转录组的动态变化，成功构建出CD4+T细胞动态基因调控全景图谱。这套图谱如同为每个基因建立了专属“身份档案”，既能清晰明确基因的调控靶点，也能精准界定基因发挥功能的特定生理条件。

挖掘细胞因子调控全新关键因子

细胞因子是CD4+T细胞行使免疫功能的核心效应分子，其分泌异常与各类炎症性疾病密切相关，也是本次研究的重点分析对象。研究团队聚焦30个经典细胞因子基因，系统梳理其完整调控网络。

通过解析超200万个显著基因调控关系，研究不仅验证了学界已知的核心调控因子，更挖掘出一批此前从未被发现的细胞因子调控关键分子。团队通过独立实验对12个候选调控因子进行验证，其中10个因子的调控效果呈现显著统计学一致性。研究数据证实，多数新发现的调控因子并非作用于单一细胞因子，而是可广谱调控多种免疫细胞因子的表达与功能，为揭秘人体免疫稳态的复杂调控机制提供了全新突破口。

解锁T细胞分化命运的核心分子开关

当机体受到抗原刺激后，CD4+T细胞会定向分化为不同功能亚群，其中Th1细胞主导细胞免疫、Th2细胞主导体液免疫。两大细胞亚群的功能失衡，是诱发过敏性疾病、自身免疫性疾病的重要核心诱因。

研究团队依托Perturb-seq海量实验数据，研发全新算法，精准预测可驱动T细胞定向分化的关键基因。算法不仅精准识别出GATA3、STAT6、TBX21等已知的Th1/Th2分化主控基因，还筛选出多个从未被报道的新型分化调控因子。研究人员通过独立阵列实验对18个候选因子开展验证，其中12个因子可有效调控Th1/Th2标志基因的表达趋势，成功改变T细胞分化方向。该研究方法能够从人群T细胞的真实状态出发，反向溯源调控细胞状态的核心基因，为解析不同个体间的免疫功能差异提供了全新研究思路。

搭建基因变异与疾病风险的关联桥梁

该研究的另一重大突破，是实现了Perturb-seq实验数据与大规模人群遗传学研究的深度融合，精准阐明了自身免疫性疾病风险基因在T细胞中的具体作用机制。

研究团队深入分析英国生物银行中淋巴细胞计数相关的罕见编码突变数据，得出关键结论：仅在刺激活化的原代T细胞中检测到的基因调控效应，能够有效解释人群遗传信号，而静息态T细胞、人工永生细胞系的实验数据均无法实现这一效果，直观印证了“在对应生理状态下研究基因功能”的重要性。此外，团队对14种自身免疫性疾病的遗传关联基因进行分析，发现各类疾病风险基因高度富集于特定基因调控模块中。该技术可将抽象的遗传关联信号，转化为具体的基因调控通路与细胞功能机制，既深化了人类对自身免疫病发病机理的认知，也为新药靶点筛选提供了直接、精准的科研依据。

赋能虚拟细胞构建，引领精准医学新时代

回顾科研发展历程，过去二十年，人类群体遗传学实现了基因变异与生物性状的关联解析；近十年，单细胞测序技术完成了人类细胞图谱的全景绘制。而本次原代T细胞的Perturb-seq研究，成功搭建起连接两大领域的核心桥梁，让科研人员能够系统阐明基因序列调控细胞生命程序、影响人体健康的完整机制。

目前，该研究的全部实验数据已对全球公开开放。这套高精度、动态的基因调控数据集，将成为人工智能虚拟细胞模型训练的核心基础数据，未来可实现基因扰动效果的精准预测，为免疫疾病精准诊疗、个性化医疗落地赋能，推动精准医学迈入全新发展阶段。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00929-3