最近在阅读美国临床脂类杂志中，得到了一个极其重要的信息：美国FDA已经批准了PCSK9抑制剂用于临床。一个新药可以对心血管疾病患者高血脂的治疗，有极其显著的效果，真的是非常高兴。但是，从最新的一些研究报告中，竟然在使用PCSK9抑制剂的患者血液检测脂类时，出现了以往从来没有过的低水平。临床专家已经在怀疑，这样低的检测结果是否可靠。

一、PCSK9和PCSK9的抑制剂

过去十年里，他汀类药物是降脂治疗的主力军，通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进而减少心血管事件风险。近年来，大量研究显示，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂可以显著降低LDL-C水平，该类药物已成为一种新型降脂疗法。

PCSK9一种可溶性的内源性丝氨酸蛋白酶，它的中文名称为：前蛋白转化酶枯草溶菌素9，为哺乳动物前蛋白转化酶家族的成员之一。主要在肝脏合成，在肠道、肾脏及脑也有低水平的表达。PCSK9在肝细胞中以非活化的形式存在，一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合，透过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。因此，肝细胞表面的LDL受体就会减少，使血液LDL过多累积，导致与LDL关联的血脂水平升高。PCSK9能促进LDL受体的肝降解，降低肝脏去除循环LDL的能力，因此是LDL代谢的关键调节器。

已有研究表明，PCSK9基因突变是家族性高胆固醇血症的致病原因，而PCSK9功能丧失性突变则可显著降低LDL胆固醇水平，预防心血管疾病（CVD）。PCSK9抑制剂就是通过减少LDL受体被回收从而达到清除更多LDL的目的。目前临床实验室表示LDL水平高低为LDL-C。

其作为降低LDL-C的新药已经受到广泛关注，主要包括单克隆抗体（mAB）、反义寡核苷酸、小干扰RNA、抑制性抗体模拟物及EGF-A模拟性多肽。

PCSK9作用机理

A：PCSK9（红色）结合低密度脂蛋白受体（LDLR，蓝色）驱动内吞，随之溶酶体降解，LDL-C（绿色）实现逃逸；B：PCSK9靶向单克隆抗体（mAb）阻断PCSK9与LDLR的相互作用，使PCSK9可以从血液中除去LDL-C。

二、PCSK9抑制剂研究

目前，许多PCSK9抑制剂均为单克隆抗体，包括evolocumab、alirocumab和bococizumab，相比安慰剂或依泽替米贝，这些每月或每半月皮下注射给药的抑制剂，能明显降低LDL-C水平。

在I期临床试验中，alirocumab 50 mg、100 mg和150 mg在阿托伐他汀治疗的基础上与对照组相比使LDL-C进一步降低39.2%、53.7%和61.0%。II期临床试验（NCT01288443）入选接受小中剂量阿托伐他汀(10-40mg/d）患者，3种剂量使LDL-C平均下降分别为40%、64%和72%，说明阿托伐他汀不影响该药物的剂量反应。

他汀类药物不耐受患者应用PCSK9抗体使血脂达标研究(GAUSS研究)入选了160例他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者，平均LDL-C水平为5.02 mmoL/L(193 mg/d)。evolocumab单药280 mg、350 mg和420 mg治疗12周分别使LDL-C平均下降41%、42%和51%；420 mg的evolocumab联用10 mg依折麦布使LDL-C下降63%，而10mg依折麦布加安慰剂组只下降15%。

Ⅲ期临床试验(NCT01644474)表明，低剂量的alirocumab(每2周75 mg)与依折麦布相比，在治疗24周后足以使大多数患者的LDL-C降低≥50%，且两组之间的不良反应无统计学意义。

另一项Ⅲ期临床试验(NCT01516879)证实，单用evoloeumab及加用低剂量或大剂量阿托伐他汀在52周时均明显降低了接受指南推荐药物治疗的心血管疾病患者的LDL-C水平。

三、他汀研究和使用、以及PCSK9抑制剂临床研究中血脂检测结果

从临床使用他汀治疗高血脂的心血管疾病风险的患者开始，除了有些患者的血脂依然居高不下的特殊情况外，大多患者的血脂，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）都有了很大的改善。临床医生很在乎患者的LDL-C水平在所谓临床临界值的上限以上多少；但是似乎临床至今还没有在乎患者使用了他汀药物后，究竟他的LDL-C下降到多少，究竟是否低于临界值的低限，临床没有提及是问题。如果临床发现某患者在使用他汀药物后，LDL-C确实较低，他会调整药物品种或剂量，使之恒定在某个临床医生认为较满意的水平。

可是，在进行PCSK9抑制剂的临床试验中，LDL-C值的范围在给定治疗方式下的变化，超出了以往观察到的“范围”。临床只是关心LDL-C数据的下降，说明给定治疗方式的功效、有效性和安全性。临床开始在注意所谓LDL-C检测结果的安全灰区。由于临床试验中，只是对一批患者给予基本固定的治疗方式，还没有认真考虑对各个患者LDL-C的水平高低，进行临床试验的调整。因此，在LDL-C数据出现确实很低时，引起临床考虑，低到多少是安全的。已经有临床在问，这些检测结果的数字有多精确？

临床已经出现了许多人达到的水平＜1.0 mmol/L（40 mg/dl），还有许多＜0.6mmol/L（25 mg/dl）。这是婴儿具有LDL-C为0.8~1.0 mmol/L（30~40 mg/dl）的水平。事实上，我们没有看到非常低的LDL有任何负面作用，包括肾上腺功能。

好消息是在多年试验中的约50000名患者，在安全和有效性的数据将很快可用。

临床希望，应形成较好的方法去检测非常低的脂蛋白浓度。临床反映，当LDL是那样低的时候，临床实验室说不能检测ApoB。引起临床的问题是，太低的非-HDL或ApoB是什么？与LDL-C有关的，灰区的底部已经被建议是＜1.0 mmol/l（40 mg/dl），有些在＜0.6mmol/L、或甚至＜0.4mmol/L（15 mg/dl）。

为了处理检测的LDL-C结果过低，临床已经在美国医学联合会杂志上建议，调整Friedewald等式，你应加上0.6 mmol/L（25 mg/dl）。因此在应用Friedwald等式中，结果是0.6 mmol/L（25 mg/dl）的，事实的值应是1.3mmol/L（50 mg/dl）。

一些临床专家认为，在LDL-C过低的情况下，也许检测技术已经是问题，而认为ApoB的检测方法是免疫方法，检测的较低水平在免疫检测程序上不应是问题。在整个这些低水平的LDL-C上的混淆，相信常规使用ApoB可以解决这个，并提供在更广泛范围内使用的较好工具。

四、临床实验室面临的问题

尽管PCSK9抑制剂还没有在我国正式推广应用，但是，以美国为主的PCSK9抑制剂临床试验后，出现了上述种种问题。

我们确实从来没有去考虑过，LDL-C的直接检测方法可以做到多低，在这样低的LDL-C的浓度下，我们可以用ApoB的检测替代LDL-C依然具有可靠性吗？

其实，国内在临床上使用了他汀药物的患者，包括我在内，只关心LDL-C是否很低，而没有去想，这样低的结果是否在量值上可靠。因此，我们还有许多事要做。

只有通过实验的实践，以详实的数据说明这些血脂项目在低水平下的真实可靠性，才可以确保诸如PCSK9抑制剂临床试验的可靠性。我期望美国那里进行PCSK9抑制剂临床试验之前，已经对临床实验室的检测范围与检测低限等做了真实的考核。否则，这样的临床试验结果本身的可靠性也已经成问题了。