要理解什么是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），首先要理解人的获得性免疫是怎么识别抗原的。人的获得性免疫由体液免疫和细胞免疫组成。体液免疫主要是B细胞分泌的抗体。抗体是一种“Y”字形的小蛋白，外观如同一个人张开双臂。而Y字的末端，也就是两只“手”的位置，就是抗体特异性结合抗原的部位。细胞免疫主要由CD4 T细胞和CD8 T细胞组成。CD8 T细胞负责对异常细胞的杀伤，因此又称为细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Lymphocyte）。CTL是通过T细胞受体（T Cell Receptor）和对方的MHC I受体结合来识别异常细胞。MHC I几乎所有的细胞都表达，它相当于细胞的一种“审查机制”。细胞会随机抽取一些细胞内的蛋白，将它们分解成10个氨基酸左右的短肽链，和MHC I受体结合，并一同呈递到细胞膜表面，供CTL审查。如果细胞出现了异常，比如受到病毒感染，或者是发生了癌变，就会产生非己的蛋白。一旦含有非己蛋白的MHC I受体被某个CTL的TCR识别，就会触发CTL的攻击（当然你会问如果细胞不表达MHC I受体，拒绝接受审查呢？这些细胞会被NK细胞处理掉）。

TCR结构示意图

所以抗体和CTL都能识别异常细胞，但它们是通过不同的机制进行识别的。抗体可以和任何蛋白结合，不一定是MHC I受体，主要通过蛋白的空间结构来识别。而CTL通过MHC I呈递的多肽链识别，主要通过氨基酸序列识别。抗体不能穿过细胞膜，所以只能通过细胞表面的抗原来识别。MHC I虽然也是位于细胞表面，呈递的多肽链可以是来源于任何蛋白，所以CTL可以识别细胞内的抗原。

然后我说说CAR T是怎么一回事。抗体可以和癌细胞表面的蛋白结合，比如利妥昔单抗，曲妥珠单抗已经成功用于癌症的治疗。这些单抗通过和癌细胞表面的受体结合，抑制癌细胞的增殖。然而有时候我们希望抗体能杀死癌细胞，而不仅仅是和癌细胞受体结合。但抗体本身并没有细胞杀伤性，而具有细胞杀伤能力的CTL，是通过TCR和MHC I受体的结合识别的。

为了能让抗体具有细胞杀伤的能力，有人想出了一个天才的想法：我可以把TCR和MHC I结合的部位去掉，把抗体和抗原结合的部位嫁接上去，这样的“嵌合抗原受体”T细胞，即CAR T细胞，不就既能像抗体那样识别癌细胞，又能像CTL那样杀伤这些细胞了吗？这可以说是一个无比荒诞不经的想法（chimeric本来就是荒诞不经的意思），因为抗体和TCR是免疫系统并行的两套机制，这种“混用”并不能保证可行。然而当他们真的构造出这样的CAR T细胞时，奇迹发生了，这些CAR T细胞就真的像长了眼睛一样杀伤癌细胞，通过抗体的特异性，而不是TCR的特异性杀伤癌细胞。当然为了提高药效，研究人员又给原有的CAR受体添加了一些共刺激单位，比如CD28，41BB等等，这些构成了第二代，第三代CAR。

需要说明的是被选为CAR T的靶点的癌细胞抗原不一定只有癌细胞表达，比如治疗急性淋巴细胞白血病的CAR T针对的CD19抗原，是B细胞普遍表达的抗原。因此接受这种CAR T治疗的病人，正常的B细胞也会被屠杀殆尽，这种副作用称为“on target, off tumor effect”。所以CAR T疗法是典型的“杀敌一千，自损八百”。那么你可能会有疑问了，为什么不把癌细胞特有的抗原作为靶点，这样不就避免了副作用了吗？这是因为癌细胞是正常细胞突变而来的，大部分抗原都是和正常细胞共享的，癌细胞很少会突变产生全新的膜蛋白。像EGFR vIII就是少数癌细胞特有的抗原，针对EGFR vIII的CAR T疗法副作用就很小。选用自身抗原还有一个好处就是，这些抗原是正常细胞普遍表达的，所以癌细胞绝大部分也会表达这些抗原。比如CD19在超过90%的B细胞白血病都有表达，而EGFR vIII的表达率只有30%（这已经很高了），这是因为突变具有随机性。至于病人会不会长期缺乏B细胞（B cell aplasia）？由于人的造血干细胞会不断生产免疫细胞，只要CAR T细胞消亡之后B细胞就能恢复。事实上大部分病人在治疗结束之后B细胞都能恢复，只有很少的病人长期（超过一年）缺乏B细胞。这些病人可以通过注射抗体保持免疫力，目前尚不清楚这种B细胞缺乏会持续多久。所以总的来说使用自身抗原虽然有副作用，但这种副作用是可以接受的。

CAR T虽然是一个天才的创意，但它并不是让抗体杀伤癌细胞的唯一办法。抗体和癌细胞的结合本身就可以触发NK细胞的杀伤作用（Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity）。此外还可以把抗体改造成抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate），BiTE（Bispecific T Cell Engager）提高杀伤力。而CAR T高昂的费用也让病人望而却步。然而CAR T具有独特的优势使它无法被取代。CAR T最大的优点是具有极高的应答率。CAR T治疗急性白血病的应答率高达90%以上，BiTE是66%，而ADC只有19%。此外CAR T还可以改造成多靶点细胞，这点抗体是做不到的。所以CAR T在癌症治疗有非常广阔的前景。

一句话来总结，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但值得注意的是这是一种细胞疗法，而不是一种药